Malcolm Turner, el agente del FBI que maestro en el arte del disfraz, vuelve a tener que transformarse en una señora mayor, amiga de pasarlo bien, conocida como la Gran Abuela. Pero ahora será aún más atrevida, más oronda y estupenda si cabe, para evitar un gran desastre para la seguridad nacional.

Aunque salvar a su país va a ser ahora el menor de sus problemas, pues ha de aceptar un último desafío: ser la niñera y ama de llaves de la disfuncional familia del sospechoso.